Akute Leukämien

Die akuten Leukämien sind maligne klonale Erkrankungen des Knochenmarks. Sie sind durch ein Übergewicht an Blasten charakterisiert, die nach und nach das normale hematopoetische Gewebe verdrängen und hierdurch zu einer Erniedrigung hematopoetischer Zellen aller drei Reihen führen.
Sie machen etwa 3% aller malignen Erkrankungen und etwa 50% aller Leukämien aus. Die akute lymphoblastische Leukämie kommt vor allem bei Kindern unter 15 Jahren vor, während die akute mieloblastische Leukämie in erster Linie Erwachsene betrifft.

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Ursächlich ist eine Mutation der pluripotenten Stammzelle, die sich dadurch äußert, dass die Zelle nicht mehr zur normalen Ausreifung in der Lage ist und entsprechend im Stadium einer nicht funktionsfähigen Blaste verbleibt.

Ätiologie

In den meisten Fällen ist der Auslöser nicht bekannt, generell kommen folgende Faktoren in Frage:

• genetische Faktoren: Bei eineiigen Zwillingen besteht bei einem Erkrankten ein Risiko von 20% für die Erkrankung des zweiten Zwillings.
  Beim Down-Syndrom ist das Risiko für die Ausbildung einer akuten Leukämie 10-20 fach erhöht. Auch bei der Fanconi-Anämie und beim Louis-Bar Syndrom kommt es gehäuft zu Leukämien.
• ionisierende Strahlung
• chemische Faktoren: Benzol, Chloramfenicol und Alkylantien
• viral: Das Retrovirus HTLV-I ist Auslöser der T-Zell-Leukämie des Erwachsenen

Die Einteilung der akuten Leukämien erfolgt klassischerweise nach ihrer Zytomorphologie durch mikroskopische Untersuchung von Knochenmarksausstrichen.
Die klassische Klassifikation ist das sogenannte FAB (French-American-British) Schema. Mittlerweile existiert mit der WHO-Klassifizierung allerdings eine Weiterentwicklung des FAB-Schemas bei der auch chromosomale Aberationen bei der akuten myeloblastischen Leukämie berücksichtigt werden.
Die Zuordnung zur myeloischen oder lymphatischen Reihe erfolgt unter anderem anhand charakteristischer Merkmale, wie dem Nachweis von Auerstäbchen, die für die myeloischen Reihe typisch sind. Es handelt sich hierbei um stäbchenförmige Granula oder große, ovale bis elliptiforme Einschlüsse im Zytoplasma unreifer Leukämiezellen.
Weitere Methoden zur sind die Unterscheidung mittels zytochemischer Untersuchungen nach Peroxidase und Esterase, sowie die PAS-Reaktion.

FAB-Klassifikation

Die akuten mieloblastischen Leukämien werden in 8 Formen von M0 bis M7 unterteilt.

Die häufigsten mieloblastischen Leukämien sind M1, M2, M4 und M5 mit jeweils etwa 20%.

Die akuten lymphoblastischen Leukämien werden in 3 Formen von L1 bis L3 unterteilt.

Eine weitere Einteilung der akuten kymphoblastischen Leukämien erfolgt durch die sogenannte Immunphänotypisierung der Leukämiezellen. Durch die Auswertung verschiedener Expressionsmuster der Antigene, kann die Leukämie der B- oder T-Zellreihe zugeordnet werden und ihr Differenzierungsstadium bestimmt werden.
Unterschieden werden können entsprechend:

• Vorläufer-B-ALL
• reifzellige B-ALL
• Vorläufer-T-ALL und
• reifzellige T-ALL.

Kinder sind vor allem von T-Zell-Leukämien befallen, während bei Erwachsenen die B-Zell-Leukämien weit häufiger sind.

Zytogenetische Alterationen

In bis zu 80% der Fälle lassen sich chromosomale Veränderungen der Leukämiezellen nachweisen. Meist handelt es sich um Translokationen, die zur Aktivierung von pro-Onkogenen führen.
Für die AML sind folgende Alterationen typisch:

In Bezug auf die ALL ist die Hyperploidie die häufigste Alteration. Sie kommt nur in der B-Zell-Reihe vor und spricht für eine gute Prognose.
Weitere Alterationen der ALL sind:

Klinik

Die Symptome der Erkrankung sind durch den progressiven Niedergang der 3 Zellreihen gekennzeichnet. Es kommt zur Anämie, zur Neutropenie mit sich wiederholenden Infektionen und zur Thrombozytopenie mit Blutungen.
Für die myeloblastischen Varianten M4 und M5 sind zudem eine Hepatosplenomegalie, Adenopathien, Knochenschmerzen und Infiltrationen des Zentralen Nervensystems sowie der Haut und des Zahnfleisches typisch. Eine Schwellung im Bereich des Thymus, sowie der Hoden spricht dagegen eher für eine lymphatische Leukämie.

Diagnostik

Es sollte beachtet werden, das initiale Stadien einer akuten Leukämie auch ohne Veränderungen des Blutbildes einhergehen können. In der Regel finden sich allerdings nicht nur im Knochenmark sondern auch im peripheren Blut eine deutlich erhöhte Zahl von Blasten.

Für die Diagnose einer AML sind folgende Befunde obligatorisch:

• Nachweis eines Anteils myeloischer Blasten von mindestens 30% (FAB-Klassifikation) bzw. 20% (WHO-Klassifikation) im Knochenmark.
• Zuordnung der Blasten zur myeloischen Reihe durch zytochemische Untersuchung und/oder Immunphänotyp.
• weitere Zuordnung zu einem AML-Subtyp entsprechend der FAB-Klassifikation oder WHO-Klassifikation.

Zur Diagnose einer ALL werden folgende Kriterien benötigt:

• Nachweis eines Anteils lymphatischer Blasten von mindestens 20% bis 25% im Knochenmark
• Zuordnung der Blasten zur lymphatischen Reihe durch Immunphänotypisierung
• Nachweis charakteristischer genetischer Veränderungen

Prognose

Bei einer AML sprechen die folgenden Faktoren für eine schlechte Prognose:

• Lebensalter über 60 Jahre
• initiale Leukozyten von über 20.000/µl
• die Varianten M0, M5, M6 und M7
• zytogenitische Alterationen außer t(8;21), t(15;17) und inv(16)
• wenn im ersten Zyklus keine komplette Remision erreicht wird.

Patienten mit einer ALL können 4 Riskogruppen zugeordnet werden.

Therapie

Ziel der Therapie ist die vollständige Remision. Hierunter wird das Verschwinden von klinischen Zeichen Symptomen, das Vorliegen einer Blastenzahl von unter 5% im Knochenmark, sowie die Erhohlung der Hematopoese mit Zahl von neutrophilen Granulozyten über 1500/µl und einer Zahl von Thrombozyten über 100.000/µl verstanden.
Die Therapie der ALL beginnt mit der Induktion mit einer Kombination der Chemotherapeutika Vincristin, Prednison, L-asparaginase und Daunoblastin. Für eine komplette Remision muss außerdem bei jedem Zyklus eine Neuroprophylaxe mit intrathekaler Applikation von Methotrexat, Ara-C und Steroiden und manchmal auch eine Bestrahlung durchgeführt werden.
Nach kompletter Remision wird die Behandlung mit Methotrexat, Ara-C und weiteren Medikamenten fortgeführt. Die Rezidivprophylaxe umfasst teilweise eine Medikamentöse Behandlung über mehrere Jahre.
In Fällen mit schlechter Prognose kann auch eine Knochenmarkstransplanation indiziert sein.

Bei der Therapie der AML erfolgt die Induktion mit Antracyclin und Ara-C. Eine Neuroprophylaxe ist nur bei den Varianten M4 und M5 indiziert. In der Konsolidierungsphase wird die Behandlung mit der selben Medikation fortgesetzt. In der Intensivierungsphase wird bei guter Prognose nur mit Ara-C in hohen Dosen behandelt. Bei schlechter Prognose ist eine alogene Knochenmarkstransplanation angezeigt.
Die Therapie der promyelozytären M3-Variante ist von der hier beschriebenen Therapie verschieden, soll aber an dieser Stelle nicht näher betrachtet werden.

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